【建模文章解讀】采用生理吸收模型考察制劑處方開發中食物效應對低溶低滲弱堿性藥物的影響

導  讀

本研究通過PBPK建模與模擬，考察和分析化合物X出現食物效應的可能機理。并借助參數敏感性分析功能，發現降低原料藥的粒徑可降低食物效應，探尋通過制劑手段避免食物效應的可行方案，為制劑開發提供決策指導。通過本案例的學習，類似化合物制劑開發時可考察食物效應的影響。

參考文獻

Zhang H, Xia B, Sheng J, et al., Application of physiologically based absorption modeling to formulation development of a lowsolubility, low permeability weak base: mechanistic investigation of food effect. AAPS PharmSciTech. 2014 Apr; 15(2): 400-6.   IF: 2.666

案例摘要

生理藥代動力學(PBPK)模型已經廣泛應用于指導藥物的研發工作，本案例建立了化合物X的PBPK模型以系統性地研究該藥所觀測到的正向食物效應的潛在機理，并探索在制劑開發中避免食物效應的可行策略。

通過模型的搭建與分析，對化合物X出現食物效應的潛在機理進行了合理的解釋，并發現降低原料藥(API)的粒徑可以提高化合物X空腹狀態下的口服吸收，進而降低該藥食物效應的影響。

軟件用途

本案例通過GastroPlus軟件搭建化合物X在人空腹和餐后給藥后的PBPK模型，通過模型參數的輸入和優化，主要PK參數(Cmax, AUC, Tmax)的預測結果均在觀測數值的±25%范圍內；通過模型的建立和分析，還尋找到該藥物出現食物效應的可能機理；借助軟件的參數敏感性分析(PSA)功能，發現在臨床給藥劑量范圍內，通過降低API的粒徑可以降低其食物效應。

1. 研究背景

化合物 X是一個親脂性化合物，表現出pH依賴性的低溶解特性以及中等程度的腸道滲透性能，屬于生物藥劑學分類系統(BCS)的II類或IV類。

化合物 X以速釋膠囊制劑上市，其系統暴露會在餐后升高?；衔颴 400mg單劑量口服給藥，低脂餐給藥后，AUC和Cmax分別較空腹給藥提高了29%和55%，高脂餐給藥后，其AUC和Cmax分別較空腹給藥提高了82%和112%。

食物影響藥物吸收的機理包括延遲胃排空、改變胃腸道pH以及促進膽汁分泌等。由于進食導致膽酸鹽濃度增加而起到增溶作用，親水性溶解度差的脂溶性化合物通常表現出正向的食物效應（吸收增大），這在其它很多研究案例和文章中有報道。

基于體外生物體相關的溶解度、溶出數據以及所研究的動物體內數據，可以整合到PBPK模型中以定量評估與預測口服藥物的吸收和食物效應的情況。該案例采用類似的方法，以理解食物對化合物 X吸收影響的機理，并尋找可行的制劑手段以克服該藥物的食物效應。

2. 建模數據與處理

2.1 化合物 X的相關建模參數

2.2 數據獲取及處理

pKa, logP, solubility, Caco-2滲透性等數據均來自體外實驗的測定數值；采用文獻報道的相關公式，將Caco-2細胞的表觀滲透性數值轉化為人體有效滲透性(Peff)；

為準確考察藥物體內的溶解特性，進一步測定了SGF, FaSSIF, FeSSIF等介質下化合物的溶解度并輸入到軟件模型中；由于沒有很可行的方法定量測定沉淀時間，因此化合物 X的體內沉淀時間是基于觀測的人體藥代曲線進行擬合的數值；

默認人的生理學模型(Opt LogD model SA/V 6.1)選擇用于描述藥物在人胃腸道的滲透性行為；藥物的親水性及生物體相關溶解度，以及擴散系數、粒徑等參數整合到軟件的溶出模型(Johnson)中以描述藥物在空腹和餐后狀態體內的溶出行為；

為準確反映食物引起胃中pH值的動態變化，本案例中根據文獻報道的結果，將胃pH設置為一條隨時間連續變化的曲線，相關的參數設置如下：

人體單劑量空腹口服400mg 化合物 X的物質平衡試驗結果表明，大部分的藥物(~70%)在糞便中以原型的形式收集，表明該藥物在空腹狀態下具有較差的口服吸收；

藥物的代謝主要發生在肝臟組織，經CYP3A4介導的羥基化和氧化反應；原型藥物是血漿循環中的主要成分并產生主要的藥理活性；由于缺少合適的靜脈給藥劑型，未研究人體靜脈給藥后的體內行為，生物利用度估算為小于30%；

化合物 X人體主要的處置參數(清除率和分布體積)收集于文獻驗證后的模型數據，其中CL/F的數據根據NCA的計算結果做了微小的調整。

3. 模型結果與分析

3.1 化合物 X 的PK模型的搭建與驗證

a. 200mg空腹和餐后給藥后預測PK曲線與觀測點b. 400mg空腹和餐后給藥后預測PK曲線與觀測點

200mg和400mg 化合物 X空腹和餐后狀態下給藥后模擬的PK曲線結果如上圖所示，模型結果的準確性通過對比預測的PK參數(AUC, Cmax, tmax)與觀測數值間的差異進行評估和驗證，

結果表明兩種食物狀態下，不同劑量的預測結果均在觀測均值的±25%范圍內，所有劑量的預測與實測結果的PK參數列舉在下表：

3.2 化合物 X的體內吸收特征

通過PBPK模型預測得到化合物 X在胃腸道不同部位的口服吸收百分數，結果列舉在下圖。

模型發現該藥物的吸收主要發生十二指腸和空腸等上端腸段；回腸中的吸收很少；

此外空腹和進食兩種狀態下該藥物在結腸中都有不少于5%的吸收，這可能是由于該藥物在高pH條件下限制了其溶解性能。

化合物 X還展現出了劑量依賴性的吸收，其口服吸收百分數Fa會隨著劑量的增加而降低，如空腹狀態下給藥200 到600mg后，其Fa將從29.7% 降至15.6%；餐后狀態下給藥200到400mg 后，其Fa將從41.8%降至33.2%。

3.3 化合物 X的體內溶出曲線

預測得到化合物 X的體內溶出曲線如下圖所示。

在空腹狀態下，給藥后一個小時內藥物在胃中快速溶出，然后在到達高pH的腸段部分便快速產生沉淀。

在該狀態下劑量從200到400mg時，其溶出的藥物量從30%降至20%。

相反，在餐后狀態下觀察到化合物 X呈現緩慢上升的溶出特征；當飯后3h且胃pH從4.9降至3.5時，此時化合物 X 表現出快速的溶出行為；

所得到的三相溶出曲線，可能提示藥物的溶出速率與高脂餐后胃pH的時間依賴性變化有關。此外，餐后狀態下藥物的沉淀對藥物吸收的延遲作用很小。

3.4 化合物 X模型應用-參數敏感性分析

為研究粒徑和給藥劑量對口服吸收的相互影響，模型開展了空腹和餐后狀態下的三維參數敏感性分析(PSA)，此外正向食物效應的特征(通過空腹和餐后狀態下AUC0-inf的比例進行反映)也基于PSA結果預測的AUC進行了評估。

在空腹狀態下，當粒徑增加到0.05μm以上時，此時化合物 X的Fa隨治療劑量(200到400mg)的增加急劇降低。此外，在治療劑量范圍內，當粒徑不大于0.1μm時該藥物的Fa可以提高至60–80%。

餐后狀態下，只要粒徑小于0.1μm時該藥物的Fa均可接近完全吸收(>85%)，無論劑量選擇在哪個范圍(200–800 mg)。當粒徑在0.1–1μm范圍時，Fa會降低至35–80%，且Fa降低的幅度會隨著劑量的增加而加大。

對比空腹和餐后的狀態，發現粒徑在大于0.1 μm時，該藥的Fa仍具有較大的差異。然而，這種差異將伴隨藥物粒徑減小至納米范圍(0.01–0.1μm)時而顯著降低。

4. 模型討論

食物可以通過改變生理條件或者直接產生藥物-食物相互作用等方式顯著影響藥物的吸收和處置行為，通常低溶解度的BCS II或IV類藥物會觀測到正向的食物效應。

這類脂溶性、弱堿性且呈現pH依賴性溶解特征的化合物，將會在腸道pH條件下表現出低溶解行為并因此產生過飽和而沉淀。

沉淀的藥物將進一步聚集成為細小的顆粒，且在高pH值溶解限制的條件下僅有部分能夠復溶，會導致空腹狀態下藥物的不完全吸收。

伴隨著進食的發生，藥物可以在胃中停留較長時間以延長藥物溶出過程，進而提高藥物的吸收。此外，進食后分泌的膽酸鹽可以顯著提高化合物 X在腸道環境中的溶解度，也能進一步提高其口服吸收。

空腹狀態下，化合物 X觀察到快速且顯著的沉淀現象，相反餐后狀態則極大地延遲了藥物的沉淀；這提示食物的存在可以阻止化合物 X的沉淀發生。

此外，化合物 X 400mg餐后給藥后，其tmax從4小時延長到5小時，這說明進食后藥物化合物 X可以一直維持著溶解的狀態并在腸道下端也有連續的吸收過程。

體內真實的沉淀時間，即過飽和狀態的藥物在局部濃度超過藥物溶解度時從溶解狀態產生沉淀顆粒的平均時間，其數值的測定一直是技術難題。

在本案例中，沉淀時間是根據臨床獲得的一系列血藥濃度數據通過PBPK模型擬合得到的。模型最終確定的兩組沉淀時間(2000和450s)可以反映餐后和空腹狀態下化合物 X體內真實的沉淀速率。

餐后狀態能夠降低化合物 X的沉淀，可能是因為食物中的脂類成分提高了藥物的潤濕性，以降低化合物 X固體顆粒與胃腸道液體間的界面表面能，從而提高化合物 X在胃腸道中的溶解特性。

已經報道過膽酸鹽可以通過增加藥物在胃腸道中的溶解度以提高藥物的吸收。該案例中，采用包含膽酸鹽和卵磷脂的生物體相關介質測定藥物的溶解度，可以評估生理條件下的藥物體內溶解特性，這對準確考察藥物的吸收和生物利用度提供有用的信息。

模擬過程中，在FaSSIF和FeSSIF介質中測定的化合物 X溶解度一并輸入到模型中，以輔助更好地預測其血藥濃度-時間曲線。

降低正向食物效應的常用策略是提高藥物在空腹狀態下的口服吸收，以減小藥物在空腹和餐后狀態下口服吸收的差異。通常，如果一個藥物在空腹狀態下有較好的吸收(Fa>70%)，臨床中觀察到正向食物效應的情況不是特別顯著，因為進食所起到促進口服吸收的作用有限。

參數敏感性分析結果指示，化合物 X可通過減小粒徑的方式消除食物效應的發生：劑量不高于400mg時，保持藥物的粒徑小于0.1μm以下可以使得化合物 X空腹狀態下的Fa大于70%；在更高的給藥劑量下，需要將粒徑控制在0.05μm以下才能達到相似的口服吸收。因此，化合物 X粒徑降低到納米粒子范圍內，對消除化合物 X的食物效應似乎是一種有效的策略。

5. 總結

該工作建立了PBPK模型以闡述化合物 X出現食物效應的機理，該藥物低生物利用度的主要原因是空腹狀態下藥物的顯著沉淀而導致的吸收不完全；進食的作用會延長化合物 X 的沉淀時間，并增加藥物的體內溶解度。

PBPK模型提示藥物的粒徑是口服吸收的敏感參數：降低粒徑可能會提高藥物空腹狀態下的口服吸收，同時減少空腹和餐后狀態下體內藥物暴露的差異。

6. 應用軟件與模塊

該案例應用的軟件是GastroPlus (version 8.0)，涉及模塊有Base, PBPK。

參考文獻

Zhang H, Xia B, Sheng J, et al., Application of physiologically based absorption modeling to formulation development of a lowsolubility, low permeability weak base: mechanistic investigation of food effect. AAPS PharmSciTech. 2014 Apr; 15(2): 400-6.   IF: 2.666